Cytochrome P450 3A4 is the predomin

Cytochrome P450 3A4 is the predominant isoform in liver, and it metabolizes more than 50% of the clinical drugs commonly used. However, CYP3A4 is also responsible for metabolic activation of drugs, leading to liver injury. Benzodiazepines are widely used as hypnotics and sedatives for anxiety, but some of them induce liver injury in humans. To clarify whether benzodiazepines are metabolically activated, 14 benzodiazepines were investigated for their cytotoxic effects on HepG2 cells treated with recombinant CYP3A4. By exposure to 100
M flunitrazepam, nimetazepam, or nitrazepam, the cell viability in the presence of CYP3A4 decreased more than 25% compared with that of the control. In contrast, in the case of other benzodiazepines, the changes in the cell viability between CYP3A4 and control Supersomes were less than 10%.
These results suggested that nitrobenzodiazepines such as flunitrazepam, nimetazepam, and nitrazepam were metabolically activated by CYP3A4, which resulted in cytotoxicity. To identify the reactive metabolite, the glutathione adducts of flunitrazepam and nimetazepam were investigated by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The structural analysis for the glutathione adducts of flunitrazepam indicated that a nitrogen atom in the side chain of flunitrazepam was conjugated with the thiol of glutathione. Therefore, the presence of a nitro group in the side chain of benzodiazepines may play a crucial role in the metabolic activation by CYP3A4. The present study suggested that metabolic activation by CYP3A4 was one of the mechanisms of liver injury by nitrobenzodiazepines

Результаты (русский) 1:

Цитохром Р450 3А4 является преобладающей изоформой в печени, и она усваивает более 50% клинических препаратов , обычно используемых. Тем не менее, CYP3A4 также отвечает за метаболической активации лекарственных препаратов, что приводит к повреждения печени. Бензодиазепины широко используются в качестве снотворных и успокаивающих средств для беспокойства, но некоторые из них вызывают повреждение печени у человека. Для того, чтобы выяснить , являются ли метаболически активируются бензодиазепины, 14 бензодиазепинов были исследованы на их цитотоксическое воздействие на клетки HepG2 обработанных с помощью рекомбинантного CYP3A4. Под воздействием 100? 1000 флунитразепам, nimetazepam или нитразепам, жизнеспособность клеток в присутствии CYP3A4 уменьшилось более чем на 25% по сравнению с контроля. В отличие от этого , в случае других бензодиазепинов, изменения в жизнеспособности клеток между CYP3A4 и контрольными Supersomes были менее чем на 10%.
Эти результаты свидетельствуют о том, что nitrobenzodiazepines такие как флунитразепама, nimetazepam и нитразепам метаболически активируются CYP3A4, в результате которого цитотоксичности , Для того, чтобы определить реактивную метаболит, глутатион аддукты флунитразепама и nimetazepam были исследованы с помощью жидкостной масс - спектрометрии хроматографии-тандем. Структурный анализ для глутатион аддуктов флунитразепамом показал , что атом азота в боковой цепи флунитразепамом конъюгировали с тиолом глутатиона. Таким образом, присутствие нитрогруппы в боковой цепи бензодиазепинам может играть решающую роль в метаболической активации CYP3A4. Настоящее исследование показало, что метаболическая активация CYP3A4 был одним из механизмов поражения печени по nitrobenzodiazepines