The potent carcinogenicity, toxicit

The potent carcinogenicity, toxicity, and potential genotoxicity
of nitrosamines [R1(R2)N–NO; R1(R2) = dialkyl, cycloalkyl] has presented
medicinal chemistry challenges in the design of biologically
active amines. N-Nitrosodialkylamines such as N-nitrosodimethylamine
[(CH3)2N–NO] are activated via a sequence of metabolic
transformations that involve (i) cytochrome P450 mediated
a-hydroxylation to give CH3(CH2OH)N–NO that (ii) subsequently
fragments to furnish an active methyldiazonium ion (H3C–N+„N)
prior to (iii) methylation of DNA to produce a DNA adduct.1 One aspect
of our medicinal chemistry research program has been focused
on the design of hybrid ester prodrugs wherein diazen-1-ium-1,2-
diolated derivatives of amines are conjugated to a cyclooxygenase-
1 (COX-1) and/or cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. These
prodrugs fragment under physiological conditions to release nitric
oxide (NO), and/or nitroxyl (HNO), and the parent amine from the
N-amino-diazen-1-ium-1,2-diolate moiety, together with the parent
COX inhibitor. The decomposition pathway of the N-amino-diazen-
1-ium-1,2-diolate moiety is dependent upon the site of
protonation. The site of protonation is influenced by the nature (primary
or secondary) of the N3-amino group, the relative basicity of
the N3-amino and diazen-1-ium-1,2-diolate N2-nitrogen atoms,
the pH of the reaction media and energy (stability) of tautomeric
species. In this regard, protonation at the amine N3-nitrogen
and then decomposition would ultimately furnish 2 molecules of
NO and the amine (R2NH).5 Subsequent metabolism of R2NH may
result in formation of a toxic nitrosamine (R2N–NO) as illustrated
in Eq. 1:

Результаты (русский) 1:

не Мощное канцерогенность, токсичность, и потенциал генотоксичность
нитрозаминов [R1 (R2) N-нет; R1 (R2) = диалкил, циклоалкил] представил
проектные проблемы в области медицинской химии биологически
активных аминов. Нитрозодиметиламин-Nitrosodialkylamines , такие как N-N
[(CH 3) 2 N-NO] активируются через последовательность метаболических
превращений , которые вовлекают (I) цитохром Р450 - опосредованного
гидроксилирование , чтобы дать-CH3 (CH 2 OH) Н-нет , что (II) , впоследствии
фрагменты представить активного иона methyldiazonium (H3C-N + N ")
до начала (III) метилирования ДНК для получения ДНК adduct.1 Одним из аспектов
нашей медицинской химии исследовательской программы была сосредоточена
на разработке гибридных-1 сложных эфиров пролекарств , в котором diazen -ium-1,2-
diolated производные аминов , конъюгированный с cyclooxygenase-
1 (ЦОГ 1) и / или 2 циклооксигеназы (ЦОГ-2) ингибитора. Эти
пролекарственные фрагмент в физиологических условиях , чтобы освободить азота
оксида (NO), и / или нитроксильного (HNO), и родительский амин с
N-амино-1-дович-1,2-diolate-diazen фрагмента, вместе с родительским
COX ингибитор. Diazen- пути разложения N-амино-
1-НМУ-1,2-diolate фрагмента зависит от сайта
протонирования. Сайт протонирования находится в фл uenced по природе (первичный
или вторичный) из Н3-аминогруппы, относительная щелочность
амино- и атомов азота-дович-1,2-diolate diazen-Н3-n2-1,
рН реакции среды и энергии (устойчивость) таутомерных
видов. В связи с этим, Н3-протонирование в аминного азота ,
а затем разложение в конечном счете снабжать 2 молекулы
NO и аминогруппой (R2NH) 0,5 Последующий метаболизм R2NH может
привести к образованию токсичного нитрозаминов (B2B-NO) , как показано
в уравнении , 1: