Incubations with human liver and gu

Incubations with human liver and gut microsomes revealed that the antibiotic, clindamycin, is primarily oxidized to form clindamycin sulfoxide. In this report, evidence is presented that the Soxidation of clindamycin is primarily mediated by CYP3A. This conclusion is based upon several lines of in vitro evidence, including the following. 1) Incubations with clindamycin in hepatic microsomes from a panel of human donors showed that clindamycin sulfoxide formation correlated with CYP3A-catalyzed testosterone 6
-hydroxylase activity; 2) coincubation with ketaconazole, a CYP3A4-specific inhibitor, markedly inhibited clindamycin S-oxidase activity; and 3) when clindamycin was incubated across a battery of recombinant heterologously expressed human cytochrome P450 (P450) enzymes, CYP3A4 possessed the highest clindamycin S-oxidase activity. A potential role for flavin-containing
monooxygenases(FMOs)inclindamycinS-oxidationinhumanliver was also evaluated. Formation of clindamycin sulfoxide in human liver microsomes was unaffected either by heat pretreatment or by chemical inhibition (e.g., methimazole). Furthermore, incubations with recombinant FMO isoforms revealed no detectable activity toward the formation of clindamycin sulfoxide. Beyond identifying the drug-metabolizing enzyme responsible for clindamycin S-oxidation, the ability of clindamycin to inhibit six human P450 enzymes was also evaluated. Of the P450 enzymes examined, only the activity of CYP3A4 was inhibited (
26%) by coincubation with clindamycin (100  M). Thus, it is concluded that CYP3A4 appears toaccountforthelargestproportionoftheobservedP450catalytic clindamycin S-oxidase activity in vitro, and this activity may be extrapolated to the in vivo condition

Результаты (русский) 1:

Инкубация с печени и кишечника микросом человека показало , что антибиотик, клиндамицин, в первую очередь окисляется с образованием клиндамицина сульфоксида. В настоящем докладе доказательства представлены , что Soxidation клиндамицина в основном опосредуется CYP3A. Этот вывод основан на в чашке, несколько линий доказательств, включая следующие. 1) инкубации с микросом печени от группы клиндамицина в человеческих доноров показало , что формирование клиндамицин сульфоксид коррелируют с CYP3A катализируемой тестостерона 6? -hydroxylase деятельность; 2) coincubation с ketaconazole, ингибитора CYP3A4 специфические, заметно тормозится клиндамицина S-оксидазы деятельности; и 3) когда клиндамицин инкубировали через батарею гетерологично экспрессируемого рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (P450) ферменты, CYP3A4 , обладал высокими клиндамицин S-оксидазы. Потенциальная роль Флавин содержащего
также оценивали Монооксигеназы (лесозаготовительных предприятий) inclindamycinS-oxidationinhumanliver. Формирование клиндамицина в микросомах печени человека сульфоксида не пострадал либо под воздействием тепла или химической предварительной обработки ингибирования (например, Methimazole). Кроме того, инкубация с рекомбинантных изоформ FMO не выявлено обнаруживаемой активности к образованию клиндамицина сульфоксида. Помимо идентификации фермент метаболизировать наркотиков , ответственный за клиндамицина S-окисления, шесть ферментов Р450 человека ингибировать способность клиндамицином также была оценена. Из P450 ферментов исследовали, только активность CYP3A4 ингибируется (? 26%) по coincubation с клиндамицин (100? 1000). Таким образом, можно сделать вывод о том , что CYP3A4 в пробирке появляется toaccountforthelargestproportionoftheobservedP450catalytic клиндамицин S-оксидазы активностью, и эта активность может быть экстраполированы на условия в естественных условиях